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        科研進展

        Journal of Cell Biology | 王濤實驗室揭示細胞自噬在內質網蛋白錯誤折疊引發的神經退行性疾病中的病理作用

        發布時間:2023/04/10

        本篇文章報道了一項關于內質網應激和視網膜炎的重要研究,發現PERK信號通路可以保護野生型視紫紅質免受自噬降解,為治療相關疾病提供了新的思路。作者利用果蠅模型,通過化學誘變和遺傳篩選,鑒定出perk和eIF2Bα兩個基因突變體,發現它們能夠增強突變型視紫紅質對野生型視紫紅質的顯性負性作用。進一步研究表明,PERK/eIF2α通路能夠抑制IRE1/XBP1通路的過度激活,從而阻止細胞自噬和內質網自噬的發生,保持視紫紅質的穩態。上調PERK的表達能夠減緩果蠅感光細胞退化。這一研究揭示了內質網自噬在視網膜炎中的病理作用,并表明增強PERK活性可用于治療內質網應激相關疾病。


        2023年4月6日,北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院王濤實驗室在《Journal of Cell Biology》雜志發表題為 “PERK prevents rhodopsin degradation during retinitis pigmentosa by inhibiting IRE1-induced autophagy” 的研究論文。研究人員發現PERK信號通路在維持視紫紅質蛋白穩態方面發揮著關鍵作用,這一作用是通過抑制IRE1途徑誘導的細胞自噬來實現的。


        在神經退行性疾病中,經??梢杂^察到由蛋白質錯誤折疊引發的持續性內質網應激,包括常染色體顯性色素性視網膜炎(adRP, autosomal dominant retinitis pigmentosa)。該疾病中受到影響的神經元是視網膜感光細胞,編碼其光受體蛋白視紫紅質(Rho, rhodopsin)的基因突變是導致adRP的主要原因。adRP患者所攜帶的最為常見的視紫紅質突變為 Pro23His(RHOP23H)。之前的研究表明,突變型視紫紅質會錯誤折疊并積累在內質網中,進而影響野生型視紫紅質的表達甚至定位,最終導致感光細胞功能障礙。


        為了揭示突變型視紫紅質發揮顯性負性效應的分子機制,本文作者通過在野生型果蠅眼睛感光細胞中引入綠色熒光蛋白GFP標記的突變型視紫紅質Rh1P37HRh1P37H對應哺乳動物的RHOP23H)構建了adRP果蠅模型。同時在該模型中引入紅色熒光蛋白RFP標記的野生型視紫紅質(Rh1-RFP)以實時檢測突變型視紫紅質對野生型視紫紅質的顯性負性作用。作者通過化學誘變和高通量遺傳篩選分離出2個基因突變體,perk12eIF2Bα39,其能夠特異性降低Rh1-RFP的熒光強度并且增強Rh1P37H-GFP熒光(圖1),即突變型視紫紅質的顯性負性作用被增強了。這一結果提示內質網應激條件下,PERK通路對于維持野生型視紫紅質穩態有重要作用。


        圖1 perk和eIF2Bα突變打破了adRP果蠅模型Rh1P37H的視紫紅質穩態



        通過進一步研究,作者闡明了PERK信號通路是內質網應激狀態下維持視紫紅質穩態的主要途徑。持續內質網應激時PERK/eIF2α保持激活狀態并抑制IRE1/XBP1活性,此時阻斷PERK/eIF2α通路會引起IRE1/XBP1的過度激活從而引發細胞自噬(autophagy),并最終通過內質網自噬(ER-phagy)選擇性降解野生型視紫紅質(圖2)。并且,在adRP果蠅模型中上調PERK的表達可以阻止自噬的發生并減緩果蠅感光細胞退化。這些發現揭示了內質網自噬在adRP中的病理作用,并表明增強PERK活性可用于治療內質網應激相關疾病。


        圖2 PERK在突變型Rh1P37H誘導的長期內質網壓力下發揮細胞保護作用的模式圖



        王濤實驗室的博士研究生趙寧為本文的第一作者,王濤博士為通訊作者。其他作者包括王濤實驗室的博士研究生李寧。北京生命科學研究所影像中心、電鏡中心、核酸測序中心、蛋白質組中心以及中科院遺傳與發育研究所的電鏡中心為本研究提供了重要支持。該項研究獲得科技部、國家自然科學基金委、北京市政府和清華大學資助,在北京生命科學研究所完成。



        論文鏈接

        https://www.rupress.org/jcb/article-lookup/doi/10.1083/jcb.202208147

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