Angew. Chem. | 李超課題組發展了一種化學選擇性構建C(sp2)–C(sp3)鍵的新方法

在藥物研發中，化學小分子的三維立體程度越高，其與靶標的特異性結合能力可能越強，因此具有更高的臨床成功率。季碳中心的引入可以極大地提高小分子的三維立體程度。因此，開發一種直接向平面芳環體系中引入季碳中心的方法，能夠為小分子藥物的研發提供很好的幫助。過渡金屬催化的交叉偶聯反應是構建C(sp²)–C(sp³)鍵的強大策略之一，其中芳基溴化物和碘化物是這類反應中常用的芳基來源。如果能夠高效的區分同一芳環上碘和溴基團的反應性，那么這些官能團就可以以迭代的方式依次官能團化，從而增加分子的復雜度，提高平面芳香體系的三維立體程度。

北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院的李超課題組(www.lichaolab.com)在Angew. Chem. Int. Ed.雜志上在線發表題為“Nickel-Catalyzed C–I-Selective C(sp²)–C(sp³) Cross-Electrophile Coupling of Bromo(iodo)arenes with Alkyl Bromides”的研究論文。該論文報道了以烷基溴化物和溴碘代芳烴為底物，在金屬鎳和富電子三齒配體的催化作用下，化學選擇性地在C(sp²)–I處發生還原偶聯，生成帶有包括三級烷基在內的多種烷基側鏈的芳基溴化物。

該種還原偶聯策略具有廣泛的底物適用范圍，如下圖所示，對于三級烷基溴化物和含有各種取代基的溴碘代芳烴，都能以優異的C(sp²)–I選擇性和中等以上的收率構建帶有溴代芳基的季碳中心。同時，一級和二級烷基溴也可以被應用于該反應。在官能團耐受性方面，該反應可兼容酯基，酰胺，羰基，醚，硅基，Boc, Ts, 以及未保護的吲哚等官能團。

該C(sp²)–I選擇性還原偶聯反應部分底物范圍

除此之外，作者運用該方法，實現了不同的烷基溴化物和溴碘代芳烴的一鍋式迭代還原偶聯反應，實現了對芳環的“程序化編輯”。更重要的是該方法還被應用于簡化一些生物活性分子的合成，如下圖所示，在大麻素類似物(–)-CP55，940和辣椒素受體調節劑中間體的合成中，該方法可以將原有的4~7步的路線縮短到1~2步；在扳手醇類似物的合成中，該方法可替代原有低區域選擇性Friedel-Crafts烷基化反應。這體現出了這種方法的優異步驟經濟性和實用性。

該C(sp²)–I選擇性還原偶聯反應在簡化生物活性分子合成中的應用（圖片源于Angew. Chem.）

機理研究表明：在該反應條件下，鋅粉只能將Ni^II還原到Ni^I，并且催化活性物種對烷基溴的活化要先于對對溴碘苯的氧化加成，這與傳統的還原偶聯反應機理有所不同。結合其他大量的機理實驗和DFT計算，作者提出了可能的反應機理：Ni^I配合物I通過單電子轉移過程活化烷基溴化物，生成Ni^II配合物III和烷基自由基IV。其次，Ni^II配合物捕獲烷基自由基生成Ni^III配合物V，該配合物被鋅粉還原后生成Ni^I–烷基配合物VI。隨后在三級烷基–Ni^I配合物與芳基碘作用的過程中，由于三級烷基自由基較大的空間位阻，導致在氧化加成中會首先通過過渡態IX形成三級自由基X和Ni^II芳基配合物XI，再通過一個外層自由基結合的機理生成季碳產物VIII。而對于一級和二級烷基–Ni^I配合物來講，其可以通過與芳基碘發生直接氧化加成生成Ni^III絡合物VII，最后經還原消除生成目標產物。相關DFT計算也揭示了溴/碘選擇性產生的原因。

推測反應機理（圖片源于Angew. Chem.）

綜上，李超課題組開發了一種溴碘代芳基化合物和三級烷基溴化物參與的C(sp²)–I選擇性還原交叉偶聯的方法，構建了帶有溴代苯基的季碳中心，同時該方法也適用于一級和二級烷基溴的還原偶聯。這種溫和的還原偶聯反應不僅具有廣泛的底物適用范圍和出色的官能團耐受性，還在活性分子的合成中證明了其優越性?？紤]到該類反應產物中保留了C(sp²)–Br，可以對芳環進行進一步官能團化，因此該方法具有很好的應用前景。

該項目由李超實驗室的2020級TIMBR項目博士研究生英曉媛，李玉璽博士和技術員李路洋共同完成。李超博士為本文的通訊作者。