Chem | 齊湘兵實驗室首次開發了烷基鋯不對稱自由基偶聯方法

2023年5月4日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院齊湘兵課題組在Cell press旗下化學旗艦期刊《Chem》雜志在線發表了題為“Visible-light-induced enantioselective radical cross-coupling of C(sp³)-borazirconocene”的研究工作。以sp³雜化原子為主的手性分子，因其構型特異、三維結構復雜、擁有優異的物理性質和成藥性，使這類小分子更容易在生物體內和具備手性特征的靶點結合，并在近年批準的新藥中占絕對主導地位(J. Med. Chem., 2019, 6752)。而此類分子獨特的立體骨架結構往往依賴大量的手性中心以及與之關聯的化學鍵，但目前精準修飾、構建手性化學鍵，特別是手性C(sp³)–C(sp³)化學鍵的方法不足，嚴重限制了這類手性藥物分子的合成與優化效率。本研究首次開發了簡單可見光促進的鎳催化烷基鋯硼試劑與芳基、烷基鹵化物的不對稱自由基偶聯方法，實現了具有手性中心的二級烷基硼試劑的高效立體選擇性合成；而基于這類具有高合成應用價值的手性烷基硼化合物，可以在保留手性中心的情況下立體專一性地衍生出大量手性分子。

烷基鋯由于可以通過天然豐富的烯烴在溫和條件下通過氫鋯化制備，并且具備優異官能團耐受性、獨特的光活性和遠程金屬遷移等優點，已成為非常實用的有機合成試劑被廣泛應用到藥物分子，功能材料等合成中。然而烷基鋯在不對稱催化和手性合成中的應用非常有挑戰性，目前為止僅有兩例被開發出來，分別是不對稱共軛加成(ACA)(Nat. Chem., 2012, 649)和不對稱烯丙基烷基化(AAA)(Nature, 2015, 351)反應。在此之外，烷基鋯試劑在更為實用和廣譜的不對稱交叉偶聯反應中的應用尚未攻克。為解決此科學難題，齊湘兵實驗室在原創的可見光促進鎳催化烷基鋯交叉偶聯化學基礎上(Chem, 2020, 675)，融合了烷基鋯可控“鏈行走”的優勢(J. Am. Chem. Soc., 2020, 11506)，通過設計不同的手性配體高對映選擇性地構建了廣譜的C(sp³)–C(sp³)和C(sp³)–C(sp²)碳碳鍵，高效制備了在合成化學領域具有實際應用價值的手性有機硼試劑。本研究是首個使用烷基鋯試劑與非活化鹵代烴進行不對稱交叉偶聯反應，同時在反應機理上也是在不對稱偶聯領域中最具挑戰的自由基立體選擇性偶聯研究。

在本文的工作中，齊湘兵實驗室進行了一系列條件篩選，以手性鄰二胺類配體為立體選擇性控制源，采用藍光 LED 照射和金屬鎳絡合物催化，成功地合成了手性烷基硼試劑。該不對稱偶聯工作涵蓋了以芳基碘為親電試劑C(sp³)–C(sp²)不對稱偶聯及以烷基溴為親電試劑的C(sp³)–C(sp³) 不對稱偶聯。在反應拓展中，該反應在烷基、芳基等共50余種包含醇、酰胺、酯、酮、腈等高活性、敏感官能團的底物中，同時展現了出色的反應效率和高對映選擇性，其最高對映選擇性在C(sp³)–C(sp²)以及C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯中均超過99%ee，且平均值達到93.5%ee。除了底物范圍的拓展，本文還探索了將烷基鋯的制備過程與不對稱偶聯反應相結合實現“一鍋法”合成產物，藥物中間體和天然分子合成，以及通過烷基鋯的“鏈行走”能力在不同烯烴混合反應中實現了歸一化產物的合成嘗試，均表現出優異的應用潛力。

此外，在機理研究中，作者通過自由基捕獲以及電子自旋共振(EPR)實驗捕獲并驗證了烷基鋯硼試劑在LED藍光照射下產生了烷基硼自由基，并通過α-溴代環丙烷的開環自由基鐘實驗側面驗證了低價態鋯絡合物的存在。這兩點實驗證據佐證了烷基鋯硼受到藍光照射均裂的可能性。基于這一發現本文推測了自由基類型鎳催化的交叉偶聯機理。然而有別于傳統的單配體單金屬催化機制，在本文的工作中，作者發現在N,N-二甲基-1，2-二苯基乙二胺配體催化的C(sp³)–C(sp²)不對稱偶聯反應中，產物的ee值與配體的ee值呈現凹型的非線性關系。而在N,N-二乙基-1，2-二苯基乙二胺催化的C(sp³)–C(sp³) 不對稱偶聯反應中則呈現線性關系，由此作者推測在C(sp³)–C(sp²)不對稱偶聯反應中，手性決定步驟中為雙配體單金屬的ML₂催化模式，而在C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯反應中則為單配體單金屬ML模式。除此之外，在反應動力學實驗中作者發現，在C(sp³)–C(sp²)不對稱偶聯中，烷基鋯硼反應級數為1級，芳基鹵代烴的反應級數為0級，而在C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯中，烷基鋯硼與烷基鹵代烴的反應級數均為一級，作者推斷反應可能經歷了烷基鋯硼在光照下還原烷基鹵代烴產生烷基自由基的過程，而非傳統的雙電子氧化加成過程，這一推測也在環丙烷開環的自由基鐘的對照實驗中也得到了驗證。

作者隨后通過DFT計算定量探索了詳細的反應過程，并支持了前文通過實驗歸納得到的反應機理。在對于手性決定步驟的過渡態能量的計算中，預測的對映選擇性與實驗值相近，通過分析過渡態結構得出了手性二胺類配體通過“氫鍵錨定，位阻誘導”的方式將平面型的二級烷基硼自由基以單一的優勢構型加成到中心金屬上，這對于二胺類配體在不對稱反應中的性質和手性控制模式提供了新的思考。除此之外，在C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯反應中，作者還通過計算討論了添加劑MgCl₂對于反應的影響。作者發現MgCl₂會與Ni(DME)Br₂競爭二胺配體的絡合，并且MgCl₂與“乙基”二胺配體的結合能力恰好處于鎳金屬在單配體和雙配體的結合能力之間，這使得MgCl₂不會破壞鎳與單個二胺配體的絡合的同時與反應中過量的配體結合，避免其干擾在C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯反應中的單配體單金屬催化模式。

綜上，齊湘兵實驗室首次實現了烷基鋯硼試劑在不對稱交叉偶聯反應中的廣譜性應用，首次發現并驗證了烷基鋯硼在藍光LED照射下均裂產生自由基的機制，為鋯化學領域在自由基偶聯反應中的應用提供了新的理論基礎。在此基礎上，齊湘兵實驗室還通過探索發現了C(sp³)–C(sp³)不對稱偶聯與C(sp³)–C(sp³) 不對稱偶聯兩類反應在形式上極為相近卻擁有截然不同的反應過程，并對二胺類配體在未來不對稱催化中的應用提供了新的思路。

齊湘兵實驗室博士生楊超、2020級PTN學生白松霖為本文第一作者，該論文的其他作者還包括中國醫學科學院藥物研究所高亞東助理研究員，齊湘兵實驗室吳青翠。感謝中國科學院理化技術研究所吳驪珠教授以及慈瑞楠同學在量子產率實驗上提供的支持和貢獻；感謝中科院上海有機化學研究所湯文軍教授在二胺配體合成上提供的建議和技術支持；感謝濟南大學劉曉磊博士在紫外-可見光譜實驗上提供的幫助；感謝北京大學藥學院劉國全研究員以及宦澍雨同學在EPR實驗上的貢獻。該研究由科技部973項目(2014CB849603)、北京市，清華大學以及國家自然科學基金(82225041)資助，在北京生命科學研究所完成。

https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.04.006