Angewandte | 齊湘兵實驗室實現了Sarpagine家族生物堿不對稱全合成

Sarpagine天然產物是一類提取自具有藥用價值的夾竹桃科(Apocynaceae)蘿芙木屬(Rauwolfia)植物的單帖吲哚生物堿，具有抗癌、抗炎、鎮痛等豐富的生物活性。該家族成員具有共同的氮雜[2.2.2]辛烷籠狀核心骨架。因其多樣的生物活性和結構復雜性，Sarpagine生物堿一直是近幾十年來合成化學界的研究熱點，吸引了包括Masamune，Tamelen，Kutney，Magnus，Cook，Martin，Takayama，Gaich，Kerr，劉鑄晉，祝介平，厙學功，張敏，張洪彬，秦勇，高章華/雷克微等十幾個課題組的研究興趣。齊湘兵實驗室一直致力于天然產物的高效仿生合成，在分析sarpagine家族生物堿的結構特點基礎上針對核心氮雜[2.2.2]辛烷骨架設計了分子內雙羰基交叉氧化偶聯反應策略。羰基化合物α位碳之間的氧化偶聯反應作為構建Csp³-Csp³鍵的重要方法因具備無需預官能團化，原子經濟，以及產物1,4-二羰基化合物可以多樣化官能團轉化等優勢，在天然產物全合成中有廣闊的應用潛力。然而分子內兩個不同羰基化合物間的氧化偶聯因為羰基鄰位氧化電勢的差異而存在較多的競爭反應，例如同源二聚(Homocoupling)、Aldol反應、Claisen縮合等等，從而導致反應活性和選擇性控制面臨巨大挑戰。齊湘兵實驗室開發了由碘單質(I₂)介導的雙羰基分子內交叉氧化偶聯反應，實現了氮雜[2.2.2]辛烷籠狀骨架的高效構建，并成功應用于sarpagine家族成員(?)-trinervine，(+)-vellosimine，(+)-normacusine B 以及(?)-alstomutinine C的發散式全合成。

作者通過本實驗室開發的aza-Achmatowicz/indole cyclization串聯反應得到吲哚并氮雜[3.3.1]壬烷中間體2(Angewandte,2019,4988)，再通過1,4加成反應引入Weinreb酰胺側鏈，得到氧化偶聯前體3。作者首先嘗試了文獻報道的過渡金屬氧化劑例如Cu(II)與Fe(III)鹽，以及高價碘試劑(Hypervalent Reagent)例如PIFA與Koser's試劑等參與的氧化偶聯策略。但令人失望的是，以上這些反應條件下均不適合該類分子骨架的構建，絕大部分底物很快分解，并且沒有任何偶聯的產物可以被檢測到。在經過大量實驗嘗試后，作者最終發現碘單質(I₂)以及與其性質相似的互鹵化物(Interhalogen)ICl，IBr，均能夠在優化后的反應條件下以較高的收率構建C15-C20碳碳單鍵，從而實現了氮雜[2.2.2]辛烷核心骨架的高效合成。

在氧化偶聯產物4的基礎上，作者通過Wittig反應，化學選擇性地將C16酮羰基轉化為烯基醚5。作者在化合物5的基礎上，通過Weinreb酰胺的甲基化得到甲基酮6，再經過水解/醛的選擇性還原/差向異構反應，實現了(?)-trinervine的不對稱全合成(16步)。作者接著從甲基酮6出發，先將酮羰基還原成二級醇8，在通過脫水的方式構建C20的環外雙鍵過程中發現脫水劑Martin sulfurane以專一的區域選擇性給出了端烯產物11，而非設計的內烯烴10，作者認為選擇性源自于C20-H與C18-H的反應動力學差異。為了實現正確的區域選擇性，作者先在二級醇8上引入甲磺?；?，再通過堿性條件下的E2消除成功構建了環外雙鍵(E/Z=1.5:1)。接下來通過水解與還原，最終實現了(+)-vellosimine(17步)與(+)-normacusine B(18步)的不對稱全合成。在完成前三者的合成后，作者將目光轉向了結構更加復雜，更具挑戰性的螺環吲哚天然產物alstomutinine C的全合成上。從烯基醚5出發，先通過化學選擇性水解/還原反應得到了伯醇12。在此基礎上，作者通過t-BuOCl介導的氧化重排實現了螺環吲哚14的立體選擇性構建，新生成的季碳中心為單一構型。在將Weinreb酰胺轉化為甲基酮15后，C20的差向異構生成了半縮酮，在將半縮酮轉化為縮酮16后，作者利用高化學選擇性的酰胺甲基化試劑-四甲基氟化銨(TMAF)，實現了酰胺氮的甲基化，從而通過十九步完成了(?)-alstomutinine C的不對稱全合成。

過渡金屬氧化劑與碘單質所體現出的巨大活性差異促使作者進一步思考該關鍵反應過程中的科學問題，并針對雙羰基氧化偶聯的機理問題進行了進一步的探索。以往的文獻報道中，關于烯醇氧化偶聯反應的機理主要分為兩類，一般認為由過渡金屬參與的烯醇氧化通常涉及自由基的生成。而由I₂介導的氧化偶聯反應機理一直存在爭議(Radical Coupling vs. S_N2)。作者發現在自由捕獲劑TEMPO參與的情況下該反應依然可以順利進行，沒有自由基被捕獲的產物生成。作者利用亞環丙基酮對1,4-加成的高活性，在Weinreb酰胺偶聯位點的臨位引入了三元環結構，得到偶聯前體26。該底物在LiHMDS/I₂條件下可以順利生成偶聯產物27，而沒有生成任何由自由基導致的開環產物。結合TEMPO捕獲與自由基鐘(Radical Clock)實驗的結果，作者推測該轉化很可能經歷分子內的S_N2反應，而不同于以往文獻報道的由過渡金屬氧化劑介導的自由基機理。

綜上，這一全合成工作不僅為sarpagine家族生物堿的活性研究奠定了物質基礎，同時分子內的氧化偶聯反應的成功應用也為其他復雜天然產物的全合成提供了新的思路。自由基捕獲與自由基鐘實驗為該反應的機理提供了新的證據。

該項目由齊湘兵實驗室2019級PTN項目清華學籍博士研究生張燁完成，其他作者包括已經畢業的張磊博士。齊湘兵高級研究員為本文通訊作者。該項目由科技部，北京市，清華大學以及國家自然科學基金(21971018、82225041)資助，在北京生命科學研究所完成。